Cushing - ECS  - PPID

Verfasser der Artikel ist soweit nicht anders vermerkt Dr. C. A. Bingold, Pferdeklinik Großostheim

Unter Cushing versteht man eine Erkrankung der Hirnanhangdrüse, die mit bestimmten Homonstörungen einhergeht. Beim Menschen wird bei Cushing durch vermehrte Produktion von ACTH die Produktion von körpereignem Kortisol angeregt. Der Patient hat dadurch dauerhaft erhöhte Kortisonspiegel.

Die beim Pferd auftretende Erkrankung der Hirnanhangdrüse verläuft anders als die des Menschen. Beim Pferd  handelt es sich nicht wie früher häufig angenommen um eine primär tumoröse Erkrankung, sondern die Erkrankung  beruht auf einer Fehlsteuerung der Produktion eines Ausgangsprodukts (POMC) für verschiedene andere Botenstoffe in der Hirnanhangdrüse.

Die Hirnanhangdrüse produziert in räumlich verschiedenen Bereichen unterschiedliche Hormone oder Hormonvorläufer. Im Gegensatz zu anderen Tieren spielt sich die Fehlsteuerung beim Pferd im mittleren Abschnitt der Hirnanhangdrüse ab, weshalb der Krankheitsmechanismus und die Folgen anders sind als beim Menschen und anderen Tieren. 

Die Produktion von Botenstoffen im mittleren Abschnitt der Hirnanhangdrüse wird durch dopaminerge Nerven gehemmt. Im Krankheitsfall degenerieren die dopaminergen Nerven weshalb die durch Dopamin vermittelte Hemmung verloren geht. Die Hirnanhangdrüse produziert dadurch abhängig vom Degenerationsgrad dieser Nerven immer ungebremster immer gößere Mengen einer Reihe verschiedener Botenstoffe.  Eines der Folgeprodukte ist hierbei ACTH, das wiederum den Kortisolspiegel reguliert. Der körpereigene Kortisonspiegel ist beim Pferd aber nicht unbedingt erhöht, er kann es aber sein.

Die Fehlsteuerung des mittleren Abschnitts der Hirnanhangdrüse entwickelt sich bei sehr vielen Pferden ab einem Alter von etwa 15 bis 18 Jahren vermutlich auf Grund von Altersdegeneration (langjährigem oxidativem Stress der Zellen) und ist somit  meist eine Alterserkrankung. Auch chronische Überernährung fördert die Degeneration der hemmenden Nerven.  Da es sich  um eine andere Erkrankung als beim Menschen und anderen Tieren handelt, sollte man besser vom Equinen Cusing Syndrom (ECS) sprechen oder den englischen funktionellen Krankheitsbegriff PPID (Pituitary Pars Intermedia Dysfunction) verwenden. Da sich im deutschen Sprachgebrauch ECS durchgesetzt hat, verwende ich diesen Begriff im Folgenden.

Die häufigsten Symptome von ECS beim Pferd sind:

  • Langes „Winterfell“ auch im Sommer
  • Leichtes Schwitzen
  • Leistungsintoleranz – Lethargie
  • Schlechte Bemuskelung
  • Unfruchtbarkeit
  • Schlechte Wundheilung
  • Geschwächtes Immunsystem
  • Hohe Wasseraufnahme und Harnproduktion
  • Hufrehe – häufige Hufgeschwüre
  • Insulinresistenz
  • Fettverteilung wie bei Metabolischem Syndrom

Diese Symptome sind lediglich möglich, sie müssen aber nicht auftreten. Sie können einzeln oder in unterschiedlichen Kombinationen auftreetn. Die Auswirkungen der Erkrankung sind besonders in der Frühphase nicht offensichtlich zu erkennen, da die Erkrankung schleichend beginnt. Wie aus der Liste hervorgeht, kommt auch Insulinresistenz und eine Fettverteilung wie beim Metabolischen Syndrom vor, sowie eine Neigung zur Hufrehe. Wenn Insulinresistenz auftritt, ist der Rest verständlich (siehe Artikel über EMS). Viele Cushing Pferde sind eher mager, können aber trotzdem die krankhaften Fettdepots zu haben. Manche Pferde sind insgesamt sehr fett und es wird vermutet, dass sich die Fehlsteuerung der Hirnanhangdrüse beim Pferd wie schon erwähnt aus einer langjährigen Überernährung heraus entwickeln kann.

Cushing Pferd
Typisches älteres Pferd mit langem Fell und schlechter Bemuskelung.

 

Auf Grund der Verfettung und der abnormen Fettpolster sehen beide Krankheiten äußerlich bei manchen Pferden ähnlich aus. Die Unterschiede sind:

 

Metabolisches Syndrom

  • Zivilisationserkrankung
  • Überfütterung
  • Auch in jungen Jahren
  • Normales Haarkleid

 

 

Cushing

  • Alterserkrankung
  • Verfettung ohne Überfütterung
  • Eher nur bei alten Pferden
  • Dauerhaftes „Winterfell“

 

Das Metabolische Syndrom tritt meist im Alter von 8 bis etwa 18 Jahren auf, Cushing erst danach ab etwa  15 bis 18 Jahren.

Bei beiden Erkrankungen kann man die Anfänge tückischer weise nicht oder nur sehr schwer erkennen. Der Beginn beider Erkrankungen ist schleichend und äußerlich nicht erkennbar.

Da bei manchen Pferden mit ECS auch eine  Insulinresistenz vorliegt, ist verständlich, dass diese Pferde auch zu Hufrehe neigen. Die Zusammenhänge sind dann genauso, wie beim Metabolischen Syndrom beschrieben. Aber nicht alle Pferde mit ECS leiden auch an einer Insulinresistenz, sondern eher die, die in den Jahren zuvor überfüttert wurden.

Auf die anderen Begleiterscheinungen von Cushing will ich an dieser Stelle nicht weiter eingehen.

 

Diagnose

Die Diagnose von Cushing ist beim Vorliegen des “Teddybärfells” im Sommer schon äußerlich möglich. Frühe Anzeichen von Fellveränderungen sind die Zunahme von langen Haaren an den Gliedmaßen und unter dem Kinn, die unter Sonneneinstrahlung oft “blond” werden, vor allem aber  ein verzögerter oder unvollständiger Fellwechsel. Tritt die Krankheit bei Pferden unter 18 Jahren auf fehlt oft das charakteristische lange Fell.

ACTH Bestimmung - Einzelwerte:

Die Bestimmung einzelner ACTH Werte wird nur dann als zuverlässig angesehen, wenn die Werte deutlich über dem Grenzwert liegen. Im Frühstadium ist dies oft nicht der Fall, weshalb sich einzelne Werte  im frühen Stadium oft nicht für eine Diagnose eignen und Funktionstests notwendig werden. Die absoluten Grenzwerte sind leider immer noch nicht wissenschaftlich sicher ermittelt und unterscheiden sich bislang bei den verschiedenen Laboren bzw. Untersuchern. Es sollten daher die Referenzwerte der jeweils untersuchenden Labore verwendet werden.

 ACTH Werte unterliegen bei einem gesunden Pferd einer jahreszeitlichen Schwankung mit natürlicher Zunahme der Werte auf das 2 bis 2,5-fache beginnend im Juli über den August bis Oktober. Der saisonalen Zunahme im Herbst folgt die Abnahme der ACTH Werte im Winter und den Basiswerten im Frühjahr und der ersten Hälfte des Sommers. In Einzelfällen hält der Anstieg aber bis in den Dezember hinein an.

ACTH Verlaufskurve Pferd

Beispielhafter schematischer Verlauf der ACTH Werte bei Pferden. (Die individuellen Grenzen und die absoluten Werte bei verschiedenen Pferden weichen von diesem Schema ab)

Da der Anstieg der ACTH Werte bei ECS Pferden im Herbst noch wesentlich deutlicher ist als bei gesunden Pferden eignen sich die Monate August bis Oktober im Gegensatz zu früherer Annahme besonders gut zur Diagnostik. Will man also nur einmal im Jahr eine Kontrollprobe nehmen, so sollte dies im Herbst geschehen. Über das Ausmaß eines stärkeren Anstiegs im Herbst bekommt man aber auch einen deutlichen Hinweis auf die Funktionsfähigkeit des Systems. Bei kranken Pferden ist der prozentuale Anstieg wesentlich höher.

Generell muss man bei der Interpretation der Werte abgesehen von den jahreszeitlichen Schwankungen vorsichtig sein

Grundsätzlich gilt:

  • November bis Juli
    • < 29 pg/dl = ECS negativ (gesundes Pferd)
    • > 29 pg/dl = ECS positiv
  • August bis Oktober
    • < 47 pg/dl = ECS negativ (gesundes Pferd)
    • > 47 pg/dl = ECS positiv
  • aber
    • Referenzwerte der verschiedenen Labore unterscheiden sich, was bei der Beurteilung berücksichtigt werden muss
    • Die ACTH Werte können kurzfristig stark schwanken. So kann es vorkommen, dass man einen Wert im Normbereich ermittelt, obwohl das Pferd erkrankt ist (falsch negativ)
    • Werte > 35 pg/ml können u.U.  mit einer Erkrankung einhergehen  (falsch negativ)
    • Andererseits können Werte über 47 pg/ml im Fall einer akuten Rehe oder sonstiger Schmerzzustände alleine  durch den damit verbundenen Stress verursacht werden (falsch positiv)
  • Werte  > 70 pg/ml werden  als sicher diagnostisch positiv für ECS gewertet.

Ist man sich unsicher bezüglich der Grenzwerte oder liegen typische  Anzeichen von ECS vor und sind die Werte im fraglichen Bereich, sollte Funktionstests durchgeführt werden. Das gleiche gilt für subklinische Fälle, bei denen die Erkrankung noch nicht sichtbar ist.

 

Dexamethasonsuppressionstest - TRH Stimulatiosnstest (Kortisolbestimmung)

Bisher wurde als Funktionstest entweder ein Dexamethasonsuppressionstest alleine oder ein Dexamethasonsuppressionstest in Kombination mit einem TRH Stimulationstest durchgeführt. Der Vorteil der Kombination beider Tests ist abgesehen davon, dass über 2 Verfahren die Funktion des Systems überprüft wird, die Tageszeitunabhängigkeit der Probenentnahme. Häufig wurde nur der Dexamethasonsuppressionstest alleine durchgeführt, wovon inzwischen eher abgeraten wird. Dieser Test ist  in den Herbstmonaten  offensichtlich unzuverlässig (nur negative Ergebnisse sind aussagekräftig)  und Anfangsstadien werden oft nicht erfasst.

 Gemessen wird bei beiden Tests der Kortisolspiegel.

 Testprocedere:                                                                   

    1.   Dexamethason im Laufe des Tages als intramuskuläre Injektion geben

    2.   3 Stunden später 1. Blutprobe für Kortisolbestimmung nehmen

    3.   Als Nullwert akuter Suppressionswert nach 3 Stunden                               

    4.   Dabei die intravenöse Injektion mit TRH vornehmen (Stimulation)             

    5.   30 Minuten nach TRH 2. Blutprobe für Kortisolbestimmung nehmen.

      Ein Anstieg von Kortisol um 30-50% über den Nullwert ist zu diesem Messzeitpunkt fraglich für ECS, ein Anstieg über 66% gilt als sicher für die Diagnose ECS.                                                

     6.   24 Stunden nach Dexamethasongabe 3. Blutprobe für Kortisolbestimmung

      Ein Suppressionswert, der über 1µg/dl  (10ng/ml) liegt, gilt als sicher für die Diagnose ECS 
       

Sicher aussagekräftig ist der Test nur von November bis Juli, weil in der übrigen Zeit auch gesunde Pferde evtl. nicht deutlich supprimieren und der Test damit falsch positiv wird. Sobald eine deutliche Suppression vorliegt ist der Test in jeder Jahreszeit aussagekräftig und es handelt sich um ein gesundes Pferd.                                         

Referenzkurve und beispielhafte Messwerte beim TRH Stimulationstest in Kombination mit Dexamethasonsuppressionstest bei einem Pferd mit ECS. Beide Kortisol  Messwerte sind erhöht.

 

TRH Stimulationstestest mit ACTH Bestimmung

Inzwischen wird ein Funktionstest favorisiert, bei dem ebenfalls mit TRH stimuliert wird aber an Stelle von Kortisol   ACTH bestimmt wird. Die 2. Blutprobe wird bereits  10 Minuten nach Stimulation genommen. Dieser Test ist dadurch wesentlich weniger aufwändig und einfach im Heimatstall des Pferdes durchführbar.

 Testprocedere:                                                                   

  1. Blutprobe für ACTH Basiswert
  2. Injektion von  1,0mg (500Kg Pferd) TRH zur Stimulation
  3. Exakt 10 Minuten nach Stimulation Blutprobe für Stimulations-ACTH

ECS gilt als nachgewiesen, wenn der Basis-ACTH Wert über dem saisonalen Normalwert liegt und / oder bei einem Stimulations-ACTH Wert von über 110 pg/ml.

Derzeit liegen gesicherte Grenzwerte für den Stimualtionswert nur für den Zeitraum von Dezember bis Juni vor, weshalb dieser Test bis auf Weiteres nur in diesem Zeitraum durchgeführt bzw. ausgewertet werden kann.

 

Probenaufbereitung:

Die Proben können auf zwei unterschiedliche weisen versandt bzw. aufbereitet werden. Nach derzeitiger Auffassung müssen ACTH Proben nicht unbedingt in Spezialröhrchen versandt werden. Wir empfehlen dennoch das Verfahren, des Labors Biocontrol, das uns am wenigsten störanfällig erscheint und am wenigsten Aufwand verursacht. Die dafür notwendigen speziellen Röhrchen (Trasylol) werden vom Labor gestellt und müssen tiefgefroren gelagert werden (max. 3 Monate haltbar). Die Röhrchen werden vor der Blutabnahme aufgetaut.  Die Blutproben müssen binnen 4 Stunden nach Entnahme abzentrifugiert werden (keine Kühlung notwendig) und sollten so verschickt werden, dass binnen 24h die Analyse erfolgt, andernfalls wird die Probe eingefroren. Bei hohen Außentemperaturen ist es ratsam, das Plasma zusätzlich mit einem Kühlakku zu verpacken.

Bei der 2. Variante muss EDTA-Blut binnen maximal 3 Stunden abzentrifugiert und bis dahin gekühlt werden. Danach sind auch diese Proben bei Raumtemperatur stabil  und müssen wie bei der Variante 1 nur bei wärmerer Umgebungstempertur gekühlt verschickt werden.

 Die Proben müssen aber in jedem Fall zentrifugiert  (sonst ergeben sich falsch zu hohe Werte) und bei höheren Umgebungstemperaturen  (wärmer als übliche Raumtemperatur) gekühlt verschickt werden.

 

Vorsorgeuntersuchungen

Da eine Störung des ACTH Haushaltes bei sehr vielen Pferden vorkommt, wird inzwischen zu Vorsorgeuntersuchungen geraten. Bei Pferden über 13 Jahren sollte zweimal jährlich eine Vorsorgeuntersuchung stattfinden, um zu sehen, wann Störungen des Hormonhaushaltes auftreten. So kann man frühzeitig den Folgeschäden der Erkrankung vorbeugen.

Zum einen wird überprüft, ob die jahreszeitlichen Schwankungen stattfinden, zum andere ob die Werte im Normbereich liegen. Auch ein Ausbleiben der jahreszeitlichen Schwankungen scheint ein Hinweis auf eine zu erwartende ECS Erkrankung zu sein. Bei der Vorsorgeuntersuchung wird der ACTH-Wert und der Insulinspiegel zusammen überprüft. In diesem Stadium braucht erst einmal kein Funktionstest durchgeführt werden  (kein Zuckertest sondern nur Ruhewert Bestimmung), um zu sehen was grundsätzlich passiert.

Sofern die Werte immer zur gleichen Tageszeit genommen werden, ist es in diesem Stadium innerhalb des Tagesverlaufs egal, zu welchem Zeitpunkt man die Proben nimmt. Da die Werte durch Stress sehr stark beeinflusst werden, ist Stress zu vermeiden. Stress ist nicht immer äußerlich sichtbar (z.B. bei Schmerzzuständen oder auch beim Aufenthalt in fremder Umgebung oder einer Klinik) und muss bei der Interpretation der Werte berücksichtigt werden.

Wenn Hirsutismus („Bärenfell“ bzw. Winterfell im Sommer) zu sehen ist, braucht man zur Diagnosestellung eigentlich nicht mehr zu testen. Diese äußerlichen Anzeichen sind der verlässlichste Hinweis auf ECS.  Hier geht es dann eher um die Kontrolle des Verlaufs bzw. die Therapiekontrolle.

 

Therapie

Das ECS ist beim Pferd  gut behandelbar. Sofern keine Organschäden entstanden sind oder die Rehe bereits chronisch ist, kann man die Symptome durch den Wirkstoff Pergolide, der als Prascend® für das Pferd zugelassen ist, bei vielen Patienten vollständig zum Verschwinden bringen.

Prascend® Therapie

Pergolide ist ein Wirkstoff aus der Humanmedizin und wirkt als Dopamin Agonist hemmend auf die Botenstoffproduktion in der Hirnanhangdrüse wodurch die ACTH Werte sinken. Darüber hinaus scheint es das Fortschreiten der Krankheit zu bremsen.

Pergolide schützt bei überernährten Pferden bzw. beim gleichzeitigen Vorliegen einer Insulinresistenz nur vor Hufrehe, wenn die Fütterung entsprechend angepasst wird. Die Dosierung erfolgt grundsätzlich nach Wirkung. Die Einstiegsdosis beträgt 1mg/500kg Pferd am Tag und kann bis max. 5mg/500kg Pferd am Tag gesteigert werden.

Etwa ein  Monat nach Beginn der Therapie sollte man den  ACTH Wert testen. Zu diesem Zeitpunkt wird lediglich der aktuelle Wert gemessen. Ein Stimulationstest  ist nicht vor einem halben Jahr nach Beginn der Therapie sinnvoll, da meist vorher noch keine entsprechenden Veränderungen messbar werden, selbst wenn sich die klinischen Erscheinungen bessern. Die ACTH Werte sollten alle 6 Monate kontrolliert werden.

Im Erfolgsfall sollten die Werte unter 70 pg/mL liegen, angestrebt wird ein Wert unter 35pg/mL.

Wenn sich die klinischen Symptome deutlich verbessern aber der Wert noch nicht im angestrebten Bereich liegt, kann die Dosis evtl. erst einmal konstant gehalten werden. In der Regel wird man aber die Dosis in  0,5mg/500kg Pferd Schritten (1,5mg/500kg Pferd am Tag, dann 2 mg/500kg Pferd, 2,5mg/500kg Pferd,…., bis maximal 5mg/500kg Pferd). Bis das Pferd auf die erforderliche Dosis eingestellt ist werden die ACTH Werte monatlich kontrolliert. Der angestrebte Wert von 35 pg/mL wird leider auch bei der maximalen Dosis von 5mg/500kg Pferd  nicht immer erreicht. Wichtiger als der ACTH Wert ist das klinische Bild des Patienten. Wenn sich dieses ausreichend bessert, muss die Dosis nicht unbedingt weiter angehoben werden nur um einen niedrigen ACTH Wert zu erzwingen.

Initiale Symptome für eine Verbesserung sind:

  • Das Pferd wird munterer und bewegt sich mehr
  • Die Insulinresistenz wird geringer

Die weiteren Krankheitserscheinungen wie auch das lange Fell bessern sich erst binnen mehrerer Monate.

Mit zunehmendem Alter muss die Dosis mit fortschreitender Krankheit meistens gesteigert werden.

Nebenwirkungen:

Pergolide führt bei manchen Pferden besonders zu Beginn der Therapie zu Appetitlosigkeit und Nahrungsverweigerung. In diesem Fall wird das Medikament für 2 Tage abgesetzt und mit einer niedrigeren Dosis erneut begonnen um die Dosis dann langsam wieder zu steigern. Eine weitere Nebenwirkung kann Benommenheit sein. In diesem Fall wird genauso verfahren.

Bei laktierenden Stuten behindert Pergolide  die Laktation. Wenn es sich nicht umgehen lässt, wird ein Monat vor der Geburt Pergolid langsam abgesetzt, 2 Wochen nach der Geburt beginnt man langsam wieder hoch zu dosieren. Die Gefahr einer nachgeburtlichen Rehe steigt damit aber an.

 

Mönchspfeffer

 Mit einem Ergänzungsfuttermittel das Mönchspfeffer und andere pflanzliche Stoffe enthält (Corticosal®) wird versucht eine billigere Alternative zu der Prascend® Therapie zu etablieren. Es handelt sich hierbei aber wie gesagt um ein Ergänzungsfuttermittel und nicht um ein  zugelassenes Medikament. Mönchspfeffer eignet sich daher eher als Ergänzung oder zur Unterstützung einer medikamentösen Therapie als zu deren Ersatz.

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Der Autor übernimmt ausdrücklich keine Haftung für aus diesen Seiten abgeleitete Maßnahmen, für angegebene Dosierungen, Nebenwirkungen oder Schäden in Folge der Anwendung von Präparaten oder Maßnahmen. Die Dosierung ist im Einzelfall zu prüfen. Die Präparate dürfen nur von Tierärzten angewandt werden. Die Zulassung der Präparate für das Pferd ist im Einzelfall zu prüfen. Nicht für das Pferd und für die jeweilige Indikation zugelassene Medikamente anzuwenden ist strafbar.


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